Notas

PARA NUESTROS DERIVANTES - Diagnóstico Molecular de las Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMC) son trastornos clonales de la hematopoyesis caracterizados por la proliferación anormal de una o más de las líneas mieloides provocando un aumento de células maduras en sangre periférica. Las más relevantes en la práctica clínica son la leucemia mieloide crónica y las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas cromosoma Filadelfia negativas (NMCCP-). Las NMCCP- carecen del rearreglo BCR-ABL1 típico de la Leucemia Mieloide Crónica, y comprenden a la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Esencial (TE) y la Mielofibrosis Primaria (MFP). 

La patofisiología y diagnóstico de las NMCCP- cambió drásticamente a partir del año 2005, cuando se comenzaron a describir la presencia, en estos pacientes, de mutaciones somáticas en ciertos genes directamente implicadas en el desarrollo del fenotipo mieloproliferativo. 

Mutaciones en el gen JAK2 

La mutación JAK2V617F (c.1849 G>T en el exón 14) constituye la alteración molecular más frecuente en pacientes con NMPCC, detectándose en la mayoría (>95%) de los pacientes con PV y en aproximadamente la mitad (50-60%) de aquéllos con TE y MFP. Esta mutación induce la activación constitutiva de la actividad quinasa de JAK2 y de la vía de transducción de la señal intracelular provocando una activación permanente de esta vía. 

Las mutaciones en el exón 12 del gen JAK2 consisten en cambios puntuales, deleciones o inserciones que afectan a la zona de unión al ligando y producen un efecto similar al de la mutación V617F. Se detectan en el 4% de las PV y representan 60-80% de las PV JAK2V617F-negativas. Estas alteraciones se asocian con un curso clínico similar al de los pacientes con JAK2 V617F, y no se han descrito en casos de TE o de MFP. 

Mutaciones en el gen CALR 

El gen calreticulina (CALR) codifica una proteína presente en el retículo endoplásmico clave para el correcto plegado de proteínas y glicoproteínas y la homeostasis del calcio. Se han detectado mutaciones en el exón 9 del gen CALR en el 25% - 30% de los pacientes con TE y MFP y no se han encontrado en pacientes con PV. En el 80% de los pacientes afectados se encuentran dos tipos de mutaciones: tipo 1 (deleciones) dentro de las cuales la más prevalente es la deleción de 52 pb (p.L367fs*46) y las de tipo 2 (inserciones), detectándose con mayor frecuencia la inserción de 5 pb: TTGTC (p.K385fs*47). 

Mutaciones en el gen MPL 

        Se han detectado mutaciones en el exón 10 del gen del receptor de trombopoyetina, MPL en 1-4% de pacientes con TE y 5-11% de pacientes con MFP. No se han descripto mutaciones del gen MPL en pacientes con  PV. Las mutaciones más frecuentes son sustituciones del codón 515 (W515R; W515L; W515K y W515A), que provocan una ganancia de función mediante la activación constitutiva de la vía de transducción de señales dependiente de este receptor. 

Las NMCCP- poseen características clínicas en común, que pueden solaparse con patologías secundarias o reactivas a determinados desórdenes fisiológicos. La detección de las mutaciones en JAK2, CALR y MPL proporciona una herramienta muy importante para la diferenciación de una entidad neoplásica de una reactiva. Tal es así que los estudios moleculares han sido incorporados como herramienta complementaria dentro de los criterios diagnósticos propuestos por la Organización Mundial de la Salud (revisión 2016) para PV, TE y MFP junto con los criterios clínicos e histológicos.  

Las mutaciones en JAK2, CALR y MPL son mutuamente excluyentes. Su presencia es altamente sugestiva de una neoplasia mieloide pero no es específico para un subtipo particular de neoplasia mieloproliferativa y la correlación clínico-patológica es necesaria en todos los casos.

La ausencia de mutación no excluye la presencia de una neoplasia mieloproliferativa u otro proceso neoplásico, aunque en el caso de la PV, la ausencia de mutación en el gen JAK2 es poco probable. El análisis de las mutaciones en el exón 9 de CALR y en el exón 10 de MPL son de utilidad en el diagnóstico de TE y MFP en los pacientes negativos para la mutación JAK2 V617F. Los pacientes con MFP triple-negativos (negativos para las mutaciones en genes JAK2, CALR y MPL) constituyen un subgrupo de peor pronóstico.

Prestaciones disponibles en LAHT

Nombre Prestación

Método

Tipo de Muestra

Mutación V617F

PCR alelo específica

Sangre entera con EDTA

Mutaciones exón 12 JAK2

PCR Secuenciación

Sangre entera con EDTA

Mutaciones exón 9 CALR

PCR Secuenciación

Sangre entera con EDTA

Mutaciones exón 10 MPL

PCR Secuenciación

Sangre entera con EDTA

Bibliografía

1- Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2006; 355:2452-66.

2. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al: Somatic mutation of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013; 369:2379-2390

3. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al: Somatic CALR mutation in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 2013; 369:2391-2405

4– Boyd EM, Bench AJ, Goday-Fernández A, Anand S, Vaghela KJ, Beer P, Scott MA, Bareford D, Green AR, Huntly B, Erber WN. Clinical utility of routine MPL exon 10 analysis in the diagnosis of essential thrombocythaemia and primary myelofibrosis. Br J Haematol. 2010: 149( 2):250-7.

5. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al: CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014 Jul;28(7):1472-7.

6. Ma W, Kantarjian H, Zhang X, et al: Mutation profile of JAK2 transcripts in patients with chronic myeloid neoplasias. J Mol Diagn 2009;11:49-53

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Diagnóstico molecular de las Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas BCR-ABL negativas (NMCCP-)

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMC) son trastornos clonales de la hematopoyesis caracterizados por la proliferación anormal de una o más de las líneas mieloides provocando un aumento de células maduras en sangre periférica. Las más relevantes en la práctica clínica son la leucemia mieloide crónica y las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas cromosoma Filadelfia negativas (NMCCP-).

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